UN GEN SUPRESOR DE TUMORES Y LA EMFERMEDAD DE COWDEN

por:>julio garcia -> visita mi blog para mas temas como este y mas informacion
También llamado síndrome de múltiples hamartomas que incluye lesiones mucocutáneas, tumores benignos de tiroides, pólipos de cólon, leiomiomas uterinos y cáncer de mama.
El cáncer de mama afecta al 90% de las mujeres con una edad media al diagnóstico de 40 años. Con frecuencia es de presentación bilateral.
Tiene herencia autosómica dominante con baja expresión. Hasta el momento no se ha hallado el gen responsable de este síndrome hereditario.
La proteína BRCA1 se localiza en el núcleo de las células normales, pero en las células de los cánceres esporádicos de mama y ovario se ubicaba inicialmente en el citoplasma, hipotetizando que su secuestro en el mismo conducía a la pérdida de su actividad normal y al desarrollo de cáncer de mama.
Esta hipótesis ha sido rebatida por otros autores que, mediante el uso de anticuerpos monoclonales, la han situado también en el núcleo y en el aparato de Golgi, desde donde es secretada al medio externo por las células tumorales que la sobreexpresan.
En este caso la activación de la proteína BRCA1 tendría lugar fuera de la célula y por tanto parece improbable que active la transcripción de otros genes directamente.
Se ha encontrado una pequeña región de 10 aminoácidos que es muy homóloga a otra secuencia presente en las graninas, proteínas secretadas por las células cromafines de las glándulas suprarrenales.
La confirmación de que la proteína BRCA1 es secretada implicaría la existencia de un receptor para BRCA1, de manera que las drogas que activasen el receptor serían en teoría útiles en el tratamiento del cáncer de mama (Stratton MR, 1996).
En contra de esta teoría, y más recientemente, se ha señalado que la proteína BRCA1 es exclusivamente nuclear en todos los tipos celulares, y que los resultados contradictorios anteriores han sido fruto de problemas técnicos.
Se ha identificado una señal funcional de localización nuclear en el exón 11 del BRCA1, y esta señal parece ser esencial en el transporte del BRCA1 desde el citoplasma a través de la membrana nuclear (Thakur S y col, 1997). El gen BRCA1 se expresa en distintos epitelios del organismo durante el desarrollo, y su expresión se ve aumentada durante el embarazo y disminuye tras el parto.
Se ha observado que el BRCA1 es inducido por estrógenos.
La inhibición del BRCA1 causa un aumento de la proliferación de células de epitelio mamario tanto normales como cancerosas.
En los cánceres de mama hereditarios y en algunos esporádicos, se ha detectado una menor expresión de la proteína BRCA1 normal.
Al inocular células humanas de cáncer de mama a ratones se ha observado que el gen BRCA1 es capaz de inhibir el desarrollo de tumores, e incluso la expresión del gen elimina en ocasiones tumores preexistentes, alargando la vida de los animales.
De acuerdo con esto la expresión del gen normal, pero no de las formas mutadas, inhibe el crecimiento de células tumorales de mama y ovario.
La delección de los diez últimos aminoácidos de BRCA1 es suficiente para abolir su capacidad de inhibir el crecimiento tumoral.
En tumores de mama de pacientes no seleccionadas por su historia familiar, la expresión de niveles bajos de BRCA1, que va desde un 50% de los valores del epitelio normal a su total ausencia, sugiere también un papel de la proteína BRCA1 en la inhibición del crecimiento celular (Stratton MR 1996).
Aproximadamente la mitad de los tumores de mama y ovario de las portadoras de mutaciones presentan la pérdida de la copia normal del BRCA1, quedando sólo la forma que contiene la mutación heredada, esto es lo que se denomina la pérdida de la heterocigosidad (LOH).
La pérdida de la heterocigosidad de manera constante en un mismo locus, utilizado como marcador genético en tumores de muchos pacientes, se ha considerado como una fuerte evidencia de la existencia de un gen supresor de tumores en esa región.
El estudio de la LOH en familias con cáncer de mama sugiere que los cromosomas 8p, 16q, 17p, 17q y 19p presentan este fenómeno de pérdida de la copia normal del gen en al menos un 20% de los tumores examinados. (Lindblom A y col, 1993).
El cromosoma 17 contiene al menos tres genes supresores de tumores conocidos, BRCA1, NF1 y p53.
El análisis detallado de este cromosoma sugiere la presencia de cinco regiones distintas de pérdida de cromosoma, p53 y BRCA1 son dos de ellas.
Parece que la LOH en áreas específicas del cromosoma puede estar asociado con diferencias en las características clínicas de los tumores.
En definitiva el análisis de la pérdida de la heterocigosidad puede ser de utilidad como herramienta genética en la identificación de genes supresores de tumores relacionados con el cáncer de mama.
En un estudio se ha observado que los niveles de RNA mensajero del BRCA1 son mayores en el epitelio normal de mama que en los tumores esporádicos de mama.
La expresión de la proteína BRCA1 disminuía tras la introducción del RNA mensajero antisense, con un aumento significativo de la tasa de crecimiento celular (Thompson ME y col, 1995).
Todo esto indica el carácter del BRCA1 como gen supresor y su efecto específico sobre cánceres de mama.

5.3-Tipos de mutaciones de BRCA1
Las mutaciones más frecuentes en el gen BRCA1 corresponden a delecciones o inserciones de bases que provocan un desplazamiento de la fase de lectura, originando muchas veces un codón de terminación que causa la producción de proteínas truncadas a las que les falta desde un 5% a un 99% de su secuencia de aminoácidos.
Son las llamadas mutaciones frameshift, que aparecen hasta en el 71% de los casos.
Si el número de nucleótidos que sufre la delección o inserción no es múltiplo de tres, se produce el cambio en la lectura de la estructura, lo cual conduce a una alteración en el resto de la traducción de la proteína.
Sin embargo es más frecuente es encontrar una señal de stop que trunca la proteína de forma prematura. Existen mutaciones puntuales consistentes en la sustitución de un solo nucleótido.
Cuando este cambio altera un solo aminoácido, pero no al resto de la proteina, se denomina mutación missense.
Si el nucleótido que es sustituido provoca un codón stop, finalizando la traducción de la proteína, se conoce como mutación nonsense.
Se pueden encontrar otras mutaciones en los puntos de splicing, las splice-site que tiene lugar en la secuencia intrónica del DNA y da lugar a una proteína aberrante.
Cuando la mutación se produce en una región reguladora de genes (regulatory mutation), causa la pérdida de la síntesis de proteínas del cromosoma mutado.
En el 86% de los casos, las mutaciones encontradas son frameshift, nonsense, splice-site o de región reguladora y todas ellas conducen a una proteína truncada.
Es posible que la frameshift sea la mutación más frecuente, al ser la que se detecta con más facilidad.
Desde antes del aislamiento del BRCA1 se sugería que las diferentes mutaciones podrían conferir distintos riesgos de cáncer.
En cualquier caso la mayoría de las mutaciones proporcionarían un alto riesgo de cáncer de mama y un riesgo moderado de cáncer de ovario.
Posteriormente se ha propuesto un modelo biológico para explicar la existencia de estas dos variantes.
Las mutaciones de BRCA1 que dan lugar a una proteína truncada en familias con una alta incidencia de tumores de ovario tienden a estar localizadas en los dos tercios 5’ del gen, mientras que en aquellas familias que presentan exclusivamente o de forma predominante, cáncer de mama, las mutaciones se localizan en el tercio 3’ restante del gen (Gayther SA y col, 1995).
La hipótesis para esta observación es que existe un dominio en las cercanías del aminoácido 1400 de la proteína BRCA1 (entre el 600 y el 1600) que confiere protección contra el cáncer de ovario.
Cuando se suprime este dominio por una mutación de la línea germinal truncante, el riesgo de cáncer de ovario es alto. Por el contrario si este dominio permanece intacto el riesgo de cáncer de ovario es muy bajo.
Aunque existen otros estudios que confirman las diferencias en el riesgo de desarrollar cáncer de ovario según las distintas mutaciones de BRCA1, no todos detectan esta correlación entre la posición de la mutación y el riesgo de cáncer de ovario.
El gran tamaño del gen y de la proteína BRCA1 dificultan obviamente la identificación de las regiones críticas donde se acumulan las mutaciones en los pacientes.
Para ello se ha realizado un proyecto de colaboración entre diversos laboratorios americanos y europeos coordinado por el Nacional Cáncer Center for Human Genome Research de EE.UU.
Como resultado de esta colaboración se ha llegado al conocimiento de puntos en la secuencia de BRCA1 con una mayor incidencia de mutaciones, que se localizan en los exones 11, 2 y 20 (Stratton MR, 1996).
Las mutaciones que se repiten en los estudios realizados mayor número de veces son; 5382 ins C en el codón 1756, la 185 del AG en el codón 23 y la 4184 del 4 en el codón 1355.
Las dos primeras han sido encontradas en múltiples ocasiones en mujeres no seleccionadas por su historia familiar o con historia familiar mínima (Shattuck-Eidens D y col, 1995).
Un estudio realizado entre las mujeres menores de 40 años con cáncer de mama pertenecientes a la población de judíos askenazis americanos, demuestra una prevalencia de la mutación 185 del AG del 21%, siendo del 1% entre la población judía no afecta.
Las portadoras de esta mutación presentan un aumento del riesgo de padecer cáncer de mama a una edad temprana de 27 veces, con un riesgo atribuido del 20% (Fitzgerald MG y col, 1996).

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